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全基因组关联研究的新挑战  

2010-03-21 00:13:06|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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全基因组关联研究的新挑战

        全基因组关联研究(Genome-wide Association Study, GWAS)是人类基因组计划完成后,实施的一种对复杂性疾病,包括肿瘤、心血管病、糖尿病、肥胖症、精神等疾病的一种成套DNA和全基因组测序和扫描的计划,试图通过测定疾病的基因变异和单核苷酸多态性,建立世界资源共享的相关疾病的基因变异数据库-dbGAP,研究确定疾病发病易感区域和相关基因,寻找疾病的标记物,进行早期诊断和最有效的个体化治疗,开发新药物和新的特异性防治措施。期望在5-10年内鉴定出人类各种重要疾病的主要基因及其变异类型。为此,美国NCI还联合组织了世界上十几个国家,组建了国际癌基因组研究团队(ICGC),制定了“癌基因组计划”,计划对肺癌、卵巢癌、脑癌等十几种常见肿瘤,25000个样本实施全基因组序列和SNP分析。希望用十几年时间能寻找到致癌元凶,战胜绝症。人们对此寄予无限的期待和希望。

        这一计划自2005年实施以来,已经陆续报导和公布了视网膜黄斑、乳腺癌、前列腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂症、风湿性关节炎等几十种疾病全基因组关联研究的结果。累计发表了近万篇论文(9900篇)。确定了一系列疾病发病的致病基因、相关基因、易感区域和单核苷酸多态性(SNP)的变异,取得了很大成绩。我国在十一五计划中亦对GWAS进行了优先安排,并获得了银屑病全基因组分析的结果。此外,在这一计划的推动下,还发展了一系列高效、快速、价廉的全基因测序和分析的新方法。将世界基因组研究推向一个新阶段。

        现在三年已经过去了,其成果并不理想,与人们期望差距甚远。疾病的发病,早期预测,个体化的治疗并非像全基因组的分析那样简单。现在发现这种全基因组分析是高出低收,结果似是而非,有许多分析是无意义和不可靠的,甚至是不科学的。所获得的结果,庞杂无序,大多数的基因变异与疾病并不关联。在已实施的100余项GWAS和几千例患者样本的分析结果发现,许多基因变异都是罕见的基因变异而不是关键基因,有一些变异仅仅与疾病危险因子、诱发因子、影响因子有关,而不是疾病直接相关联的基因。最近NEJM(09.4.15)和Nature(09.5.12)对全基因组关联分析进行了评论,认为全基因组关联研究不能急功近利,更不能过度炒作,夸大其辞,而应该回归理性,实事求是地进行更长远的科学分析和研究。

        在疾病的发生中,基因是重要的,但不是唯一的,除了基因以外,还有RNA、蛋白质等;除了基因变异以外,还有转录、翻译、表观(epigenetics)、构象、调节和功能的变化等。

  • 基因是复杂的,而不是单一的。一种疾病所涉及的基因绝不是一种,而是多种,疾病的发生和发展是多种基因和功能的综合改变结果。

  • 基因的变异是多样的,而不仅仅是单个核苷酸的改变。除了单核苷酸的改变,还有插入、移码、重复等;更有转录、修饰、翻译、表达、代谢、调节和功能的变化。

  • 基因是基本的,但不是全部的。基因是分子生物学和遗传学的基础,在人生命活动和疾病发生中占有特殊地位,但不是全部的。基因还有其上游和下游,还有代谢和调节等等。除了基因以外,基因的上游和下游也在疾病的发生中起着十分重要的作用,甚至在一些条件下,起关键性作用。我们是基因论者,但不是唯基因论者。

  • 基因的改变是动态的,而不是静止的。在疾病的发生和发展过程中,基因的改变,特别是表达、功能、代谢和条件的变化都是动态的,而不是静止不变的。一种疾病的关键基因,不是几个基因,是几十个,甚至包括成百上千个基因结构或功能的改变。不同疾病,不同个体,不同阶段,所涉及的基因的改变亦不同。预测一种疾病,可能不是几个基因和marker,而需要几十甚至几百个marker,才能确定。对疾病特别是复杂疾病,我们不能太简单,太机械了。
        最近国际基因组研究团队在冷泉港开会,研究、调整、部署下一阶段基因组计划。提出应以“外显子”为全基因组分析的中心。因为已发现多数与疾病相关联的基因变异都发生在外显子,而且外显子数量少,功能明确,分析相对容易、经济。但是,基因的改变,不仅在外显子,更不限于单核苷酸序列的变化,在内含子、非编码区,特别有功能的非编码区的结构和功能改变亦是十分重要的。最近Science发表了一种非编码区功能分析的新方法,亦是值得探索和研究。

        总之,全基因组相关分析面临新的问题和新的挑战,我们亦必须冷静分析,全面总结,长远计划,抓住重点,走我们自己的道路。决不能跟风,追风。全基因组关联研究是重要的,前途是光明的,但道路是曲折的,问题是复杂的。

        这里我们搜集了近年来有关全基因组关联研究的一些报告,包括肿瘤、心血管病等许多疾病的研究。供大家参考。


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